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29/03/2019 - Soutenance de thèse - Bénédicte GNANGNON

28/01/2019 09:38 Il y a: 26 jour(s)
Catégorie(s) : Avis de soutenance de thèse

 

Avis de Soutenance
Madame Bénédicte GNANGNON

Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

caractérisation moléculaire et fonctionnelle de la pseudo-tyrosine kinase-like de plasmodium

dirigés par Madame Christine PIERROT

Soutenance prévue le vendredi 29 mars 2019 à 9h00
Lieu :   Campus Institut Pasteur de Lille 59019 CEDEX LILLE
salle Amphithéâtre Institut de Biologie de Lille

Mots-clés :

Plasmodium,Kinase,Protein Phosphatase 1,Serine Repeat Antigen 5,Protein protein interaction,Export des protéines,

Résumé :  

Le paludisme, première endémie parasitaire mondiale ayant engendré près d’un demi-million de morts en 2016 (d’après l’OMS), est due à une infection par un parasite du genre Plasmodium. Cet apicomplexe infecte, au cours de son cycle de vie, un hôte définitif, un moustique femelle du genre Anopheles, et un hôte intermédiaire homéotherme (l’Homme pour 6 espèces). Chez ce dernier, après une phase de développement hépatique, le parasite envahit puis lyse les érythrocytes. L’accroissement exponentiel de la parasitémie engendre les symptômes du paludisme et s’accompagne de la production de formes sexuées (gamétocytes) qui seront transmises au vecteur arthropode, permettant ainsi la complétion du cycle de vie du parasite. Plasmodium a co-évolué avec ses hôtes et mis en place divers modes de régulation de l’expression de ses gènes. La phosphorylation est l’une des principales modifications post-traductionnelles qu’il utilise pour répondre aux changements environnementaux auxquels il est confronté au cours de son cycle de vie complexe. Nombre de ses kinases et phosphatases jouent un rôle essentiel dans l’invasion de cellules-hôtes, la croissance et la division cellulaires, ainsi que la motilité de certains stades. En revanche, le rôle des cinq pseudokinases de Plasmodium dans son développement n’a jusqu’ici pas été exploré. Durant ma thèse, j’ai caractérisé la pseudo-Tyrosine Kinase-like (pTKL) de Plasmodium et étudié son rôle au cours du cycle intra-érythrocytaire du parasite. L’annotation de la pTKL de P. falciparum (PfpTKL) m’a permis d’identifier différents domaines et motifs, et notamment un domaine SAM (Sterile Alpha Motif), deux motifs RVxF (connus pour leur capacité d’interaction avec la Protéine Phosphatase de type 1, PP1) et un pseudo-domaine kinase appartenant à la famille des Tyrosine Kinases-like (TKL). Nous avons montré que ce pseudo-domaine kinase est capable de lier l’ATP de manière cation-indépendante, mais est dépourvu d’activité enzymatique. Des études d’interaction in vitro couplées à l’utilisation de modèles hétérologues (Levure, ovocytes de Xénope) m’ont permis d’identifier deux protéines parasitaires partenaires de PfpTKL: le domaine SAM de PfpTKL interagit directement avec la pseudo-protéase PfSERA5 (SErine Repeat Antigen 5), alors que les deux régions de la protéine contenant les motifs RVxF de PfpTKL interagissent avec PfPP1c (phosphatase majeure de Plasmodium). De façon intéressante, le deuxième motif RVxF est directement impliqué dans l’interaction avec PP1c et serait capable de moduler l’activité de cette dernière de manière allostérique. Afin d’approcher la fonction de pTKL chez le parasite, nous avons généré différentes lignées génétiquement modifiées. L’étude phénotypique des souches de P. berghei KO et iKD pour pTKL a montré qu’elle était dispensable pour la complétion du cycle intra-érythrocytaire, l’émergence des gamétocytes ainsi que l’activation des gamétocytes mâles. La localisation de PbpTKL a ensuite été étudiée par immunofluorescence et confirmée par des expériences de fractionnement cellulaire. Nous avons ainsi observé que PbpTKL est exportée dans l’érythrocyte infecté au stade trophozoïte, puis retenue dans le parasite et la vacuole parasitophore au stade schizonte. L’étude de l’interactome de PbpTKL par IP/MS au stade trophozoïte a montré que PbpTKL s’associe à diverses protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette de l’érythrocyte, ainsi que dans l’érythropoïèse et l’homéostasie cellulaire. Ces observations suggèrent que pTKL joue un rôle, direct ou via ses partenaires, à l’interface entre le parasite et sa cellule-hôte.

 

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