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08/03/2019 - Soutenance de thèse - Rehab MOUSTAFA

23/01/2019 11:14 Il y a: 31 jour(s)
Catégorie(s) : Avis de soutenance de thèse

 

Avis de Soutenance
Madame Rehab MOUSTAFA

Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

Caractérisation de déterminants fonctionnels dans la partie C-terminale de l'ectodomaine de la glycoprotéine E1 du virus de l'hépatite C

dirigés par Monsieur Jean DUBUISSON

Soutenance prévue le vendredi 08 mars 2019 à 14h00
Lieu : 1 rue du Professeur Calmette, 59021 Lille Cedex FRANCE
salle l'amphi d'IBL

Résumé :  

Actuellement, le virus de l'hépatite C (VHC) infecte plus 70 millions de personnes dans le monde. Bien que des avancées récentes aient conduit au développement d’antiviraux à action directe pangenotypiques, des recherches sur le VHC sont encore nécessaires pour mieux comprendre comment ce virus interagir avec ses cellules cibles. Le VHC est un virus enveloppé à ARN simple brin de polarité positive. La particule virale est constituée d’une nucléocapside entourée d’une enveloppe lipidique dans laquelle sont ancrées les glycoprotéines E1 et E2. Ces protéines s’assemblent en un hétérodimère non-covalent. Présentes à la surface du virion, elles sont les premières à entrer en contact avec les hépatocytes et elles jouent un rôle majeur dans le processus d’entrée cellulaire du virus. L’entrée du VHC dans l’hépatocyte est un processus complexe qui inclut différentes étapes comprenant des interactions avec des facteurs d’attachement cellulaire et des co-récepteurs, suivies d’une internalisation par endocytose. L’étape d’entrée se poursuit ensuite par la fusion, induite à pH acide, entre une membrane endosomale et l’enveloppe virale. La sous-unité E2 est la mieux caractérisée du fait de son interaction avec plusieurs co-récepteurs du VHC et qu’elle est la cible majoritaire des anticorps neutralisants. En se basant sur son appartenance à la famille des Flaviviridae, il a été suggéré que le VHC possèdait une protéine de fusion de classe II qui devrait être la protéine E2. Cependant, les structures cristallographiques récentes de E2 contredisent cette hypothèse et il est maintenant suggéré que la glycoprotéine E1 serait responsable de l’étape de fusion, seule ou à l’aide de E2. La structure de la partie N-terminale de l'ectodomaine de E1 a été récemment déterminée et la caractérisation des résidus conservés dans cette région a montré son rôle dans l'infectiosité du virus et dans l'interaction entre E1 et E2, ainsi que dans la reconnaissance des co-récepteurs du VHC. Il a de plus été montré que différents segments de l'extrémité C-terminale de l'ectodomaine seraient impliqués dans les interactions avec des membranes modèles. Dans ce contexte, nous nous sommes focalisés sur deux régions d’intérêt. La première est située dans la zone du peptide de fusion putatif (PFP) entre les acides aminés 270 et 291. Cette région se compose d’une séquence hydrophobe, en accord avec son implication potentielle dans l'étape de fusion. La deuxième région, englobant les acides aminés 314-342, comprend deux hélices α (α2 et α3) interagissant potentiellement avec des membranes également. Dans le contexte d'un clone infectieux JFH1, nous avons introduit 22 mutations ponctuelles dans la partie C-terminale de l'ectodomaine de E1. Nous avons remplacé les résidus les plus conservés par une alanine, puis analysé l'effet des mutations sur le cycle infectieux du virus. Parmi ces mutants, Vingt étaient atténués ou avaient perdu leur pouvoir infectieux, montrant le rôle de ces résidus dans le cycle viral. De plus, nous avons observé différents phénotypes. Certaines mutations modulaient la dépendance du virus vis-à-vis des co-récepteurs CLDN1 et SRBI au cours de l’entrée cellulaire. Plusieurs mutations dans la région PFP, affectaient la sécrétion et l'assemblage du virus, ainsi que l'hétérodimérisation des protéines E1 et E2. D’autres mutations, ciblant l'hélice α2, entraînaient une atténuation forte ou une perte complète d'infectiosité, sans affecter le repliement de E1 et E2, ni la morphogenèse virale. De plus, une caractérisation plus poussée de certains mutants de l’hélice α2 a mis en évidence le rôle de cette région dans une étape tardive de l'entrée du VHC. En conclusion, nos résultats mettent en évidence le rôle de l’ectodomaine de la glycoprotéine E1 dans l'hétérodimérisation de E1E2, dans la morphogenèse du virus, dans la modulation de la reconnaissance des co-récepteurs du VHC, ainsi que son implication potentielle dans l'étape de fusion.

 

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