Samedi 23 février 2019
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28/02/2019 - soutenance de thèse - Elodie CUVELIER

18/01/2019 16:51 Il y a: 36 jour(s)
Catégorie(s) : Avis de soutenance de thèse

 

Avis de Soutenance

Madame Elodie CUVELIER

Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

Caractérisation métabolique et modulation pharmacologique de l'activité glucocérébrosidase dans un modèle murin surexprimant l’alpha-synucléine.

dirigés par Monsieur Karim BELARBI

Soutenance prévue le jeudi 28 février 2019 à 14h30
Lieu :   Faculté de médecine pôle recherche 1 place de Verdun 59000 Lille
salle des thèses

 

Résumé :  

La maladie de Parkinson (MP) est la pathologie motrice neurodégénérative progressive la plus fréquente. Elle est caractérisée par une neurodégénérescence dopaminergique dans la substance noire, une accumulation neuronale d’alpha-synucléine et une neuroinflammation chronique. Les symptômes moteurs caractéristiques sont précédés de troubles non moteurs parmi lesquels un trouble olfactif et une perte de poids. Un dérèglement du métabolisme lipidique pourrait être impliqué dans la MP. En effet, des variations de poids et une perte d’adiposité ont été constatées dans les stades précoces de la MP. De plus, la perte de fonction liée aux mutations du gène GBA1 codant la glucocérébrosidase (GBA) lysosomale, une enzyme régulant le métabolisme des sphingolipides, est un facteur de risque majeur de développer la MP. L’objectif principal était de caractériser le phénotype non moteur, métabolique et la réponse immunitaire des souris Thy1-aSYN surexprimant l’alpha-synucléine humaine au niveau neuronal. Puis, le lien entre l’activité GBA, les fonctions sensorimotrices, l’accumulation de l’alpha-synucléine et la neuroinflammation chez les souris sauvages (WT) et Thy1-aSYN était étudié. Les souris Thy1-aSYN et WT ont été évaluées à l’âge de 3, 6 et 12 mois sur leurs performances olfactives, motrices et métaboliques (gain de poids, composition corporelle, métabolisme énergétique). Dans le sang, le glucose, la leptine et l’insuline ont été dosées. Et dans l'hypothalamus, le taux d’alpha-synucléine, son agrégation, et des marqueurs de la voie de signalisation mTOR ont été analysés. Les cellules du système immunitaire ont été quantifiées par cytométrie en flux. Puis, des souris mâles Thy1-aSYN et WT âgées de 6 mois ont été traitées par voie intrapéritonéale pendant 14 jours par le conduritol-beta-epoxyde (inhibiteur de GBA, 100mg/kg/j), le miglustat (activateur de GBA, 100mg/kg/j), ou le tampon phosphate salin. L’activité cérébrale GBA a été dosée par essai fluorométrique. Les performances sensorimotrices ont été évaluées à l’aide du test de challenge de la poutre et du retrait de l’adhésif. Le taux d’alpha-synucléine et son agrégation ont été quantifiés ainsi que les populations du système immunitaire. Les souris Thy1-aSYN ont des troubles olfactifs et de motricité fine dès l’âge de 3 mois. Elles prennent moins de poids que les souris WT tout au long de leur vie. Leur composition corporelle à l’âge de 6 mois montre que cette perte de poids est liée à une diminution de la masse grasse sous-cutanée et viscérale. De plus, les souris Thy1-aSYN consomment moins d’eau et de nourriture, ont une activité plus importante et une énergie libérée moindre. Ces troubles métaboliques sont liés à une diminution de la leptinémie, de l’insulinémie, et à une agrégation d’alpha-synucléine associée à une diminution de Rictor et de l’activation de STAT3 dans l’hypothalamus, connus pour réguler l’homéostasie énergétique. L’analyse des cellules immunitaires suggère que les souris Thy1-aSYN âgés de 3 mois ont moins de lymphocytes T CD8+ dans le sang. Dans le second temps, le traitement par conduritol-beta-epoxyde et miglustat diminue et augmente respectivement l’activité cérébrale de GBA. L’inhibition de l’activité GBA promeut l’apparition de troubles neurosensoriels et une augmentation cérébrale des leucocytes chez les souris Thy1-aSYN. Aucun changement majeur de l’agrégation de l’alpha-synucléine suivant la modulation d'activité glucocérébrosidase n’a été observé chez les souris Thy1-aSYN et WT. En conclusion, les troubles métaboliques sont liés à la surexpression d’alpha–synucléine, qui altèrerait la voie de signalisation de mTOR et STAT3 dans l’hypothalamus et pourrait ainsi perturber l'homéostasie énergétique des souris Thy1-aSYN. Les troubles observés chez ces souris traitées par un inhibiteur de GBA suggèrent un effet synergique entre la perte de fonction de GBA et l’accumulation de l’alpha-synucléine, qui pourrait contribuer aux troubles sensorimoteurs et à la neuroinflammation dans la MP.

 

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