Lundi 24 juin 2019
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04/07/2019 : Soutenance de thèse de Mr. James BIWI

07/06/2019 09:09 Il y a: 17 jour(s)
Catégorie(s) : Avis de soutenance de thèse

 

Avis de Soutenance

Monsieur James BIWI

Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

Nouvelles connaissances sur la régulation de la glycosylation complexe par O-GlcNAcylation dans des lignées coliques saines et cancéreuses

dirigés par Monsieur Tony LEFEBVRE et Monsieur Christophe BIOT

Soutenance prévue le jeudi 04 juillet 2019 à 14h00
Lieu :   Campus CNRS de la Haute-Borne IRI - IRCICA - RMN 50, avenue Halley 59650 Villeneuve d'Ascq
Salle : CCHB - Amphithéâtre

 

Résumé :  

Le cancer colorectal (CCR) demeure un problème de santé publique majeur en Europe et plus généralement dans les sociétés occidentales. Le CCR est une pathologie dont les causes tiennent en partie d’un style de vie basé sur un régime alimentaire de type occidental et un mode de vie sédentaire. Cela implique par conséquent que le CCR soit associé à d’autres troubles métaboliques tels que l’obésité et le diabète. D’un consensus général on considère que le CCR est une maladie qui est mieux traitée si elle est dépistée relativement tôt ; malheureusement il n’existe toujours pas d’outils de diagnostic suffisamment fiables. A ce propos, différents types de glycosylation ont été proposés comme de potentiels biomarqueurs de cette maladie. Les travaux abordés dans cette thèse ont concerné l'influence de la O-GlcNAcylation (consistant en le transfert d'un seul monosaccharide de N-acétylglucosamine sur des résidus de sérine/thréonine de protéines cytoplasmiques, nucléaires et mitochondriales), sur la glycosylation complexe dans des lignées cellulaires coliques (HT29, HCT116 et CCD841CoN). La O-GlcNAcylation est intimement liée au statut nutritionnel, il est d’ailleurs proposé que son niveau soit plus élevé dans les pathologies métaboliques. Néanmoins il est clairement montré que les cellules et les tumeurs coliques expriment des niveaux plus élevés de O-GlcNAcylation. Plusieurs études ont montré que l’inhibition ou la délétion de la O-GlcNAc transférase (OGT), l’enzyme responsable des processus de O-GlcNAcylation, réduisait l'agressivité ou les propriétés associées au caractère tumoral dans différents modèles de cancer. Quelques études ont également montré que la sous-régulation de l’OGT se répercutait sur les glycosylations complexes : N- et O-glycanes, et glycosphingolipides (GSLs). La O-GlcNAcylation participe à des processus cellulaires clés tels que la transcription et la traduction. Dans une étude préliminaire, nous avons examiné les niveaux de transcrits de quatre-vingt-six glycosyltransférases et glycosidases dans des conditions de siOGT. Le siOGT a permis de constater que plusieurs de ces gènes étaient régulés positivement ou négativement, bien que parmi ces gènes seuls 10 étaient régulés négativement de manière significative. L'influence de l’OGT sur l’expression protéique de plusieurs glycosyltransférases a également été explorée. Nous avons ensuite utilisé plusieurs lectines en microscopie par fluorescence et en cytométrie en flux ainsi que la spectrométrie de masse (glycomique) afin d'élucider les structures complexes des glycanes et leur niveau d’expression dans les cellules coliques traitées par des siOGT. La diminution de O-GlcNAcylation n'a eu qu’un effet modéré sur les N- et O-glycanes globaux. Cependant, l'expression de plusieurs antigènes de surface a été modifiée par le siOGT. La E-cadhérine, un facteur majeur de la transition épithéliale-mésenchymateuse, a été régulée positivement dans les cellules HT29 traitées par le siOGT. De plus, les glycanes complexes portés par la E-cadhérine ont été eux-mêmes modifiés dans les cellules traitées par le siOGT. L'analyse MALDI des GSLs extraits de cellules HCT116 a révélé une altération significative de ces derniers dans les cellules siOGT, inversant le patron d’expression des GSLs décrits dans certaines cellules cancéreuses. Les GSLs des séries Globo, Gb3 et Gb4 ont été régulés à la hausse, tandis que les GSL gangliosidiques GM1a, GM2 et GD1a ont été régulés à la baisse. Cette étude démontre pour la toute première fois une relation entre la O-GlcNAcylation et les GSLs. Étant donné que les GSLs jouent un rôle important dans la reconnaissance cellulaire, la transduction du signal et d'autres propriétés de la surface cellulaire, ces observations pourraient expliquer en partir les changements phénotypiques liés au siOGT. De manière générale, une diminution de l’2,3-sialylation est observée dans des conditions siOGT. Ces travaux sont les premiers à montrer un effet de la déplétion en OGT sur l’ensemble du glycome complexe, en particulier ceux s’exprimant à la surface des cellules.

 

Mots-clés :

cancer colrectal,O-GlcNAcylation,O-GlcNAc transférase,E-cadhérine,glycomique,glycosphingolipides

 

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