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29/03/2019 - Soutenance de thèse - Justine DEVULDER

23/01/2019 11:01 Il y a: 31 jour(s)
Catégorie(s) : Avis de soutenance de thèse

 

Avis de Soutenance
Madame Justine DEVULDER

Discipline : Sciences de la vie et de la santé

Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

Régulation de la réaction asthmatique par des agents microbiens: quelle place pour les cellules natural killer?

dirigés par Madame Catherine DUEZ

Soutenance prévue le vendredi 29 mars 2019 à 14h00
Lieu :   Institut de Biologie de Lille (Institut Pasteur de Lille) 1 rue du professeur Calmette 59019 Lille cedex
salle Amphithéâtre de l'IBL

Résumé :  

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes touchant 334 millions de personnes dans le monde, dont 5% atteintes d’asthme sévère. L’asthme sévère représente un problème de santé majeur puisque malgré des traitements lourds, les malades souffrent toujours d’asthme non contrôlé, d’exacerbations fréquentes et de diminution dramatique de leur capacité respiratoire. Le rôle des microorganismes dans l’asthme est complexe. D’une part, un ensemble d’études épidémiologiques et expérimentales a montré que l’exposition chronique à certaines bactéries ou des composants microbiens, en particulier au cours de la petite enfance, conféreraient une protection vis-à-vis de l’asthme allergique. D’autre part, les virus respiratoires sont à l’origine de 80% des exacerbations et sont associés chez l’enfant à un risque accru de développer de l’asthme, qu’il soit allergique ou non. Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes impliqués dans la réponse immunitaire innée antivirale. Elles ont des fonctions cytotoxiques en lysant différents types de cellules mais aussi des fonctions régulatrices par la production de cytokines et l’activation d’autres cellules immunitaires. Leur rôle dans l’asthme et ses exacerbations reste encore à identifier même si des modifications phénotypiques ont été observées chez des patients asthmatiques et qu’il a été récemment montré dans un modèle murin qu’elles n’intervenaient pas dans le développement de l’asthme allergique. L’objectif de la thèse était de mieux comprendre la place des cellules NK dans la pathologie asthmatique en se focalisant sur deux aspects : l’exacerbation viro-induite et l’inhibition par des composants microbiens. L’hypothèse pour la première partie de la thèse était que les cellules NK de patients asthmatiques pouvaient présenter une dysfonction dans leur réponse à des agents microbiens qui pourrait favoriser l’exacerbation de la réaction asthmatique. Pour cela, nous avons analysé l’activation, la cytotoxicité et la production de cytokines de cellules NK provenant de patients asthmatiques sévères stimulées avec des molécules mimant des microorganismes ou un rhinovirus vivant (HRV), en comparaison avec des donneurs sains. Nous avons montré que les cellules NK de patients sévères étaient moins cytotoxiques que les cellules NK de donneurs sains en réponse à la stimulation avec un agoniste de Toll-Like Receptor 3 ou du TLR7/8 et avec HRV. En outre, lorsqu’elles sont stimulées avec de l’IL-12 et de l’IL-15, des cytokines produites pendant l’infection virale, les cellules NK de patients asthmatiques sévères expriment moins d’IFN-γ que les cellules NK de donneurs sains. Nos résultats suggèrent que l’activation des cellules NK de patients asthmatiques pourrait être insuffisante pendant les infections respiratoires et pourraient participer à l’aggravation de l’asthme. L’hypothèse pour la deuxième partie de la thèse était que les cellules NK pourraient participer à l’inhibition de la réaction asthmatique allergique dans un modèle murin. Dans des souris C57BL/6 sensibilisées à l’ovalbumine, l’instillation de FSL1, un agoniste de TLR2/6 inhibe la réaction asthmatique allergique. Cette inhibition étant associée à des modifications de la population des cellules NK, nous avons analysé leur rôle grâce à des souris déficientes en cellules NK. En l’absence de cellules NK, les souris développent un asthme allergique, et l’inhibition par FSL1 est maintenue. Par conséquent, les cellules NK ne jouent pas de rôle dans le développement de l’asthme allergique expérimental, ni dans son inhibition induite par un agent microbien. Cependant, elles pourraient être modifiées par l’environnement allergique, et avoir ainsi un rôle dans les exacerbation viro-induites. Cette question cruciale rejoint le travail réalisé dans la première partie de la thèse. En conclusion, nos résultats suggèrent que les fonctions des cellules NK seraient modifiées dans la pathologie asthmatique, qu’elle soit allergique ou non. Notre hypothèse est que le défaut d’activation des cellules NK participerait aux exacerbations viro-induites de l’asthme. Les perspectives de ces travaux sont de poursuivre la caractérisation des cellules NK chez les patients asthmatiques sévères et d’évaluer le rôle des cellules NK dans un modèle murin d’exacerbation de la réaction asthmatique.

 

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